Hepatite C - Manifestações cutâneas

O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA. O HCV é causa importante de hepatite aguda e crônica. As pessoas se infectam principalmente pela exposição parenteral a material infectado em transfusões de sangue ou por injeções com agulhas não-esterilizadas. Pessoas que injetam drogas ilícitas, que fazem uso de cocaína com canudos compartilhados e profissionais da área da saúde têm alta probabilidade de infecção pelo HCV. Outro importante fator de risco para o HCV é o comportamento sexual de alto risco.
A incidência de infecção aguda pelo HCV diminuiu nitidamente nos Estados Unidos durante a década passada, mas sua prevalência continua alta (aproximadamente 2,7 milhões de americanos), uma vez que a infecção crônica por hepatite C crônica (HCC) se desenvolve em aproximadamente 75% dos pacientes com infecção aguda.
A maioria dos pacientes com infecção aguda e crônica é assintomática. Os pacientes e seus médicos não detectam indicações da patologia por longos períodos; entretanto, a infecção por HCC e a hepatite crônica ativa são doenças lentamente progressivas e resultam em morbidade severa em 20% a 30% das pessoas infectadas. A observação astuta e a integração de achados de sintomas, sinais e doença extra-hepáticos costumam ser os primeiros indícios de infecção subjacente pelo HCV.
Os sintomas ou os achados cutâneos relevantes para a infecção pelo HCV manifestam-se em 20% a 40% dos pacientes que se apresentam aos dermatologistas e em uma porcentagem significativa (15% a 20%) dos pacientes em geral. O HCV é sugerido e precisa aparecer no diagnóstico diferencial desses pacientes para evitar deixar passar este fator importante, mas oculto, em doença clínica na situação apropriada.

Fisiopatologia
A infecção por HCC associa-se a muitas manifestações extra-hepáticas em articulações, músculos, tecidos neurais e gastrintestinais e pele. Neste artigo, as muitas manifestações dermatológicas do HCV são classificadas de acordo com as doenças de etiologia ou causa comprovada ou suspeita.
A causa primária resulta da infecção direta pelo HCV em pele, linfócitos, células dendríticas de apresentação de antígenos e vasos. Um exemplo desse tipo de distúrbio é o recente achado de células epidérmicas com partículas de RNA do HCV.
A causa secundária ocorre quando a infecção pelo HCV manifesta-se na pele em razão de epifenômenos decorrentes da ruptura das respostas imunes. A vasculite leucocitoclástica por causa de crioglobulinemia é um bom exemplo de manifestação cutânea específica decorrente da produção de imunoglobulinas, e as características reumatóides causam uma vasculite mediada por imunocomplexos.
A causa terciária das manifestações dermatológicas resulta quando a ruptura de outro órgão infectado ou afetado pelo HCV causa manifestações cutâneas inespecíficas e típicas de respostas cutâneas àquele órgão; tais respostas provêm de uma ampla gama de causas, inclusive rubor e outros achados de liberação do hormônio da tireóide no início da tireoidite auto-imune ligada ao HCV. As lesões e a patologia costumam ser típicas, diferentemente de muitos distúrbios à hepatopatia fibrótica na infecção por HCC, também pode causar alterações vasculares cutâneas, como o nevo em aranha e o eritema palmar. Hemangioma arteriovenoso, uma lesão vascular cutânea adquirida benigna, também foi relatado como associado à hepatopatia crônica, inclusive hepatite ativa crônica, associada à infecção pelo HCV.
Outra categoria de manifestações dermatológicas nas infecções pelo HCV em um esquema causal inclui aquelas doenças nas quais foi identificada uma associação, mas os detalhes da causa ainda não foram esclarecidos. A porfiria cutânea tardia (PCT) é um bom exemplo desse tipo de doença relacionada ao HCV cuja causa não tem explicação, mas é inegável. Nos pacientes com PCT, 70% são positivos para o HCV.
Manifestações dermatológicas neoplásicas: mais uma categoria de achados extra-hepáticos
As manifestações dermatológicas associam-se com tratamentos de infecção pelo HCV, especialmente usando interferon.
A última categoria é a da suspeita de associações do distúrbio em um esquema causador. A análise genômica do HCV por meio de seqüenciamento genético de muitos vírus levou à divisão do HCV em genótipos, com base na homologia. Números arábicos denotam o genótipo, e uma letra denota o subtipo para menor homologia dentro de cada genótipo.

• O genótipo 1a ocorre em 50% a 60% dos pacientes nos Estados Unidos. Este tipo é difícil de ser erradicado usando-se os medicamentos atuais.
• O genótipo 1b ocorre em 15% a 20% dos pacientes nos Estados Unidos. O subtipo 1b é difícil de ser erradicado usando-se as medicações atuais. Este tipo é mais prevalente na Europa, na Turquia e no Japão.
• O genótipo 1c ocorre em menos de 1% dos pacientes nos Estados Unidos.
• Os genótipos 2a, 2b e 2c ocorrem em 10% a 15% dos pacientes nos Estados Unidos. Estes subtipos são amplamente distribuídos e são mais responsivos à medicação.
• Os genótipos 3a e 3b ocorrem em 4% a 6% dos pacientes nos Estados Unidos. Estes subtipos são mais prevalentes na Índia, na Austrália e na Escócia.
• O genótipo 4 ocorre em menos de 5% dos pacientes nos Estados Unidos. É mais prevalente no Oriente Médio e na África.
• O genótipo 5 ocorre em menos de 5% dos pacientes nos Estados Unidos. É mais prevalente na África do Sul.
• O genótipo 6 ocorre em menos de 5% dos pacientes nos Estados Unidos. É mais prevalente em Hong Kong e em Macau.

Freqüência
Nos EUA. A prevalência de soropositividade para o HCV nos Estados Unidos foi de 3,9 milhões de pessoas. Dos soropositivos, 65% tinham entre 30 e 49 anos de idade e 74% dos pacientes demonstrando resultados positivos eram positivos para o RNA do HCV, significando que a replicação viral continuou a ocorrer. Estima-se que 2,7 milhões de pessoas tenham a infecção por HCC. O genótipo 1a ocorre em 57% dos pacientes; o genótipo 1b, em 17%. De 1989 a 1993, a ocorrência de HCV diminuiu 80%, de 50 casos por 100 mil para aproximadamente 28/100 mil novos casos por ano. A diminuição dos casos da doença associada a transfusões e a diminuição drástica do uso de drogas intravenosas são responsáveis por tal mudança.
Internacionalmente. No mundo todo, 170 milhões de pessoas estão infectadas pelo HCV, o que representa 3% da população mundial. A prevalência do anticorpo contra o HCV é menor que 3% nos países desenvolvidos. As prevalências chegam a 70% em países altamente endêmicos, como o Egito. As altas prevalências relacionam-se a determinadas práticas que transmitem a doença em momentos específicos na população.
Mortalidade/Morbidade.

• Embora a infecção aguda por HCV seja geralmente leve, a hepatite crônica é o resultado em pelo menos 75% dos pacientes. Conquanto os níveis de enzimas hepáticas possam estar na faixa de referência, a presença de níveis persistentes de RNA do HCV revela infecção crônica. Amostras de biópsia do fígado também revelam hepatopatia crônica nos pacientes. Desenvolve-se cirrose em 20% a 50% dos pacientes com infecção por HCC. Finalmente, podem resultar insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular (CHC). Ocorreu CHC em 11% a 19% dos pacientes. O risco de cirrose e de CHC duplica nos pacientes submetidos à transfusão.
• Dois estudos de cirrose compensada, nos Estados Unidos e na Europa, mostraram que ocorreu descompensação em 20% dos pacientes e que ocorreu CHC em aproximadamente 10% deles. A taxa de sobrevida após cinco e dez anos foi de 89% e 79%, respectivamente. O início da infecção por HCC em idade precoce costuma levar a conseqüências menos graves. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), sobrecarga de ferro e deficiência de alfa1-antitripsina podem desempenhar um papel na progressão da infecção por HCC para cirrose relacionada ao HCV.
• A infecção por HCC e suas grandes seqüelas (cirrose e hepatoma) são responsáveis por 8 mil a 10 mil mortes por ano.

Raça
Raça e etnia não se relacionam com o HCV. A infecção pelo HCV se associa a condições econômicas mais baixas, menor escolaridade e grupos não-brancos.
Sexo
Não ocorre preponderância de sexo. As diferenças entre os sexos não foram significativas.

Idade

• Dos indivíduos positivos para anticorpos, 65% tinham entre 30 e 49 anos. Idade mais baixa quando da infecção costuma relacionar-se a menos conseqüências desta.
• A infecção é incomum em pessoas com 20 anos ou menos e mais prevalente nas pessoas com mais de 40 anos.
• Dados sugerem a presença de métodos de infecção relacionados à idade, como os procedimentos médicos não-estéreis, inclusive vacinação e tratamento com medicamentos parenterais.
   transplantes de órgãos. A infecção persistente resultante e a estimulação imune criam os muitos epifenômenos imunológicos, como o LP, a crioglobulinemia mista e a tireoidite. Uma geração de fatores desfavoráveis às funções de controle da apoptose pode favorecer a transformação maligna na HCC.

Distúrbios dermatológicos primários da HCC

Líquen plano: partículas do HCV são encontradas em linfócitos imunes, macrófagos e células dendríticas, bem como nas células epiteliais e células dos vasos: 
No LP, o HCV se replica nas células epiteliais do LPO de células da pele lesional e não-lesional. Não se sabe que papel isso desempenha no desenvolvimento da resposta do hospedeiro ao LP. O HCV perturba a resposta classe II do hospedeiro por comprometimento da capacidade da célula dendrítica ou apresentadora de antígenos em estimular uma boa resposta dos linfócitos T.
A expressão mais baixa de interferon gama e de interleucina 12 causa uma neutralização da resposta dos linfócitos T a novo antígeno aloestimulatório não-self. Outro mecanismo de inibição da resposta imune da classe II decorre da região hipervariável (HVR-1) da prostaglandina E2 do envoltório supressora de linfócitos CD4+, os quais são estimulados a responder ao HCV. O HVR-1 atua como antagonista do receptor de linfócitos T.
Uma teoria para causa, denominada teoria do superantígeno da estimulação imune (que inclui LP e muitos outros distúrbios imunorrelacionados nos quais a causa exata é um mistério), sugere que a resposta classe II do antígeno de leucócitos humanos (HLA) foi perturbada. Propôs-se que os superantígenos, como proteínas bacterianas e toxinas, atuem fora do sítio de ligação do HLA para estimular amplamente uma resposta imune inespecífica de amplas variedades de linfócitos T, inclusive as respostas imunes anti-self.
Algumas reações leucocitoclásticas: crioglobulinemias tipo II, nas quais a IgM é o anticorpo reumatóide macromolecular, são mais comuns que as crioglobulinemias tipo III. A IgG foi dirigida para as proteínas NS e as proteínas estruturais. O antígeno para IgM era a proteína central, sugerindo reatividade cruzada com IgG. 
A co-afinidade do anticorpo anticore IgM por IgG pode ser um mecanismo na formação do crioprecipitado.
Sialadenite: esta patologia é uma capilarite das glândulas salivares acessórias e principais e dos olhos.
Distúrbios dermatológicos secundários de HCC

Crioglobulinemia: está presente vasculite leucocitoclástica de pele, rins, articulações e olhos. A estimulação imune dos clones de linfócitos T na infecção pelo HCV produz macroglobulinas monoclonais com co-afinidade por um constituinte do HCV e da IgG. A estimulação desse fator reumatóide é impulsionada por atividade anti-HCV sustentada pela mutação constante do vírus. A mesma patogênese está envolvida para LNH associado ao HCV:
O resultado médio do crioprecipitado foi de 2% em um estudo, mas pode ser maior. A imunoglobulina M (IgM) dirigida a uma seqüência de proteínas centrais do HCV também foi dirigida a uma seqüência de aminoácidos de cadeia pesada homóloga da imunoglobulina G (IgG). A IgG foi direcionada aos componentes estruturais e não-estruturais do HCV. O material geralmente é de moléculas de IgM com alta afinidade por IgG (também denominadas moléculas reumatóides de IgM ou RhF).
As crioglobulinemias tipo II são causadas por macroglobulinas, como a macroglobulinemia de Waldenström, ou IgG em que a deposição resulta de moléculas maciças que congelam em vênulas frias da perna.
As crioglobulinas mistas tipo II têm uma espécie reumatóide monoclonal, mas variam no antígeno para IgG, que é inespecífico.
As crioglobulinemias tipo III decorrem de reações específicas das imunoglobulinas a um antígeno único ou bem definido ou a vários antígenos, mas as espécies de anticorpos e o antígeno não são monoclonais.
Sialadenite: esta patologia pode decorrer de infecção aguda bacteriana ou viral ou de doença auto-imune, como na doença de Sjögren.
Úlcera de córnea de Mooren: a reatividade cruzada à proteína do envoltório do HCV parece ser a causa. Uma proteína do envoltório do HCV compartilha a especificidade antigênica dessa proteína, resultando em úlcera de Mooren na infecção pelo HCV. 
Podem ocorrer outras causas etiológicas comuns.
Síndrome do antifosfolípide: estão presentes imunoglobulinas com reagentes imunes com atividade antifosfolipídica.
Auto-imunes não categorizadas em outra parte:
Doença de Behçet: Acredita-se que a síndrome de Behçet seja devida a uma causa imunológica desconhecida e resulte em vasculite que pode causar coagulação e destruição de artérias e veias.
Canície: a doença pode afetar a melanogênese dos cabelos.
Prurigo nodular: foi publicado um trabalho sobre a infecção pelo HCV com prurigo nodular.
Líquen plano: é mais provavelmente uma reação imunologicamente mediada.
Sialadenite: esta patologia pode resultar de uma infecção pelo HCV no epitélio das glândulas salivares e pode ser um distúrbio primário das glândulas.
Tireoidite: reação inflamatória destrutiva no início do hipotireoidismo. Quando a maior parte da glândula estiver destruída, a função da tireóide estará normalizada e então se tornará subnormal em um quadro de hipotireoidismo.
Trombocitopenia: a trombocitopenia pode ter muitas causas, incluindo distúrbio que produz diminuição da produção plaquetária e aumento da destruição plaquetária. Por exemplo, uma infecção viral aguda pode produzir um defeito adquirido na diminuição da produção de plaquetas. Medicamentos podem ocasionar aumento da destruição de plaquetas. Baixas contagens de plaquetas resultam no aparecimento assintomático espontâneo de áreas planas de petéquias, púrpura e equimoses da pele.
Vitiligo: foi relatado um caso de cabelos que se tornaram brancos em decorrência da infecção pelo HCV.
Distúrbios dermatológicos terciários
Distúrbios inespecíficos que se manifestam devido à insuficiência orgânica ou porque a doença se manifesta na pele: partículas virais persistentes, hepatite persistente pelo HCV e transformação são promovidas por meios já declarados.

Manifestações dermatológicas da infecção pelo HCV
A causa é incerta, mas a associação é certa: os mecanismos etiológicos propostos para a relação de HCC e PCT incluem estresse oxidativo por HCC e outras infecções virais (HBV e HIV) dos hepatócitos que afetam a função da uroporfirina descarboxilase (UDC). A infecção pelo HIV causa aumento dos níveis de porfirinas no sangue. Os pacientes com PCT hereditária e os pacientes com hemocromatose têm função redundante suficiente da UDC para impedir o aparecimento de sintomas. O citocromo P4501A2, ferro metabolicamente ativo, HCC, ingesta de álcool por longo prazo e estrogênios afetam a taxa de conversão do uroporfirinogênio em uroporfirina pela oxidação nos hepatócitos. Um aumento da atividade da delta-5-ALA sintetase pode apresentar excesso de uroporfirina ao hepatócito.

Manifestações dermatológicas associadas a HCC
Linfoma não-Hodgkin: seqüência de aminoácidos de proteínas da proteína central do HCV tem homologia para uma seqüência de IgG de cadeia pesada. A reação de reconhecimento viral produtora de anticorpos de espécies reumatóides na forma de macroglobulina pode impulsionar a reação mista de crioglobulinemia e também pode causar linfomagênese.
Carcinoma de células verrucosas da língua e LPO com infecção pelo HCV e replicação: existe uma possível relação com a transformação do gene p53 alterado com carcinoma espinocelular e hepatoma em cirrose.
Hepatoma: as extremidades do RNA do HCV são conservadas. A proteína central do HCV é multifuncional, com um papel na regulação de apoptose-antiapoptose de multiplicação de células e controle tumoral. O domínio de morte do fator 1 de necrose tumoral e a cauda citoplasmática da linfotoxina beta ligam-se à proteína central.
O fator nuclear kappa B (NF-kB) é ativado em células de hepatoma transinfectadas por peptídeo central e em tecido hepático infectado pelo HCV. A ativação de NF-kB causa resistência aos sinais apoptóticos em células contendo HCV transinfectado. Um mecanismo de evasão da vigilância do hospedeiro por meio da ativação de NF-kB é proposto como método de persistência viral no estado de HCC e na carcinogênese.
Diagnóstico diferencial

Doença de Behçet
Hiperceratose epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme congênita bolhosa)
Eritema discrômico Perstans
Granuloma anular
Púrpura de Henoch-Schönlein
Vasculite por hipersensibilidade (vasculite leucocitoclástica)
Líquen mixedematoso
Líquen plano
Líquen plano oral
Dermatite purpúrica pigmentada
Poroceratose
Porfiria cutânea tardia
Prurigo nodular
Síndrome de Sjögren
Síndrome de Sjögren-Larsson
Urticária aguda
Urticária crônica
Vasculite urticariana
Carcinoma verrucoso
Vitiligo
Outros problemas a considerar
Eritema necrolítico acral
Sialadenite
Úlcera de córnea de Mooren
Síndrome antifosfolípides
Canície
Prurigo nodular
Tireoidite
Trombocitopenia
Poliarterite nodosa
Prurido
Manifestações dermatológicas de insuficiência hepática
Manifestações dermatológicas de destruição da tireóide e sua insuficiência

Linfoma não-Hodgkin
Síndrome do tumor linfóide associado à mucosa (MALT)
Hepatoma

Manifestações dermatológicas do tratamento com interferon alfa

Livedo reticular
Poliartrite simétrica
Hemangioma arteriovenoso
Tratamento

Cuidados clínicos

O tratamento dos pacientes com manifestações dermatológicas extra-hepáticas da infecção pelo HCV é o mesmo que para o estado infeccioso do HCV e para os tratamentos costumeiros das patologias individuais. Muitas das manifestações dermatológicas, se não todas elas, desaparecem quando ocorre o tratamento apropriado para o HCV ou a negativação viral. Patologias malignas podem até desaparecer com o tratamento eficaz para a HCC subjacente.

• Atualmente, o tratamento clínico de pacientes com infecção pelo HCV consiste em interferon e ribavirina.
• O tratamento clínico para pacientes com manifestações dermatológicas extra-hepáticas individuais da infecção pelo HCV depende da patologia.

Consultas

• Envolver especialistas para tratamento e controle costuma maximizar o atendimento a indivíduos com manifestações cutâneas extra-hepáticas do HCV. Monitorizar as condições hepáticas e a progressão da hepatopatia é algo que está além da esfera de ação dos dermatologistas. Muitos médicos consultam gastroenterologistas e especialistas em fígado para atendimento aos pacientes.
• Manifestações cutâneas, vasculite grave, linfomas, hepatomas e distúrbios metabólicos podem exigir conduta em alto nível com uma abordagem por equipe. Especialistas individuais podem ser um recurso importante no atendimento aos pacientes.

Controle

Cuidados adicionais para o paciente não internado

• O tratamento das variadas patologias primárias, secundárias e terciárias relacionadas e associadas ao HCV é para afecções individuais. O atendimento contínuo bem-sucedido dos pacientes requer atenção à infecção dos hepatócitos subjacente pelo HCV e aos sintomas extracutâneos.

• Impedimento e prevenção

O impedimento e a prevenção das manifestações cutâneas do HCV são os mesmos que para o HCV agudo. As preocupações primárias são evitar inoculação do vírus em pessoas saudáveis por meio de sangue e órgãos contaminados, impedir picadas de agulhas em grupos de risco (profissionais da saúde) e evitar comportamento de alto risco (compartilhar canudos para uso de cocaína e agulhas contaminadas na busca por drogas aditivas); todas essas medidas reduzem acentuadamente a probabilidade de infecção pelo HCV.
Prognóstico 
O prognóstico dos pacientes com manifestações dermatológicas da infecção pelo HCV depende do sucesso do tratamento para o HCV subjacente. Neste momento, mostrou-se que a erradicação da infecção pelo HCV é o fator-chave no prognóstico. A importância de descobrir a infecção pelo HCV se amplia à medida que se desenvolvem novos tratamentos.
Variedades

Pontos delicados médico-legais
A falha em diagnosticar uma patologia subjacente e a descoberta, planejamento ou tratamento impróprios ou inadequados perpetuam o HCV e criam situações de atendimento subótimas. O médico deve decidir como proceder em situações nas quais o HCV subjacente é sugerido por uma história existente de fatores de risco. O médico deve ficar à vontade com o nível de habilidade para identificar a infecção pelo HCV e precisa estar ciente sobre o sucesso e o fracasso dos testes existentes para estar disposto a proceder ao diagnóstico. Da mesma forma, manifestações cutâneas individuais do HCV são incomuns e desconhecidas para muitos médicos. A severidade da doença torna o diagnóstico precoce e os cuidados precisos ainda mais críticos.
A falha de diagnóstico deixa o médico em risco se o atendimento apropriado para diagnosticar ou buscar mais ajuda não for assumido. Ler sobre o HCV cria a conscientização da possibilidade de HCV em pacientes de risco, especialmente naqueles que se apresentam com manifestações cutâneas ou outras extra-hepáticas compatíveis com a infecção pelo HCV. O diagnóstico preciso e oportuno do HCV é mais crítico à medida que melhores medicamentos ficam disponíveis para o tratamento de HCV. Os indivíduos em risco que possuam marcadores de doença pelo HCV precisam ser adequadamente diagnosticados.
Preocupações especiais

A transmissão da mãe para a criança intra-útero está relacionada à co-infecção por HIV/HBV e à densidade de infecção viral pelo HCV:
Conquanto uma densidade de partículas da infecção pelo HCV de aproximadamente 100 partículas por mililitro não produzisse transmissão vertical para o bebê, 1 milhão de partículas do HCV por mililitro resultou em taxa de transmissão de 36%.
De maneira geral, a transmissão a bebês foi de 6% nas mães que eram positivas para o anticorpo contra HCV e de 10% nas mães que eram negativas para o RNA do HCV.

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